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病毒复制机制被解密,为新疫苗接种战略开启大门

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18 July 2012
Motif D shown next to a nucleotide

D序列(Motif D)已经被鉴定为使遗传物质能精确复制机制的一部分。本图展示了D序列是如何通过识别核苷酸来确保新的RNA链精确复制。来源:Boehr lab, Penn State University

根据2012年7月18日的报道, 某类RNA病毒,如能引起一般感冒、非典型性肺炎、肝炎和脑炎的那些病毒,采用一种独特的机制来复制自己。宾州州立大学的科学家们进行了这项研究,领导人包括化学系的助理教授大卫·贝尔(David Boehr)和生物化学和分子生物系的保罗·伯格(Paul Berg)荣誉教授克莱格·卡梅伦(Craig Cameron)。这项发现阐明了聚合酶中一个之前被识别但从未被理解的、跟遗传物质的复制过程有关的特殊区域的功能。这项研究为改进现存疫苗、为之前不能使用疫苗接种的病毒设计出新疫苗迈出了重要一步。研究已于2012年9月5日发表在细胞出版社(Cell Press)旗下的《结构》(Structure)杂志上。

所有的有机物都用聚合酶来“读取”和复制它们的遗传物质。一些非典型性肺炎、流感和小儿麻痹症病毒的遗传物质是由单链的核糖核酸( single-stranded RNA)组成,很多其他病毒如疱疹病毒和结膜炎病毒的遗传物质都是由双链脱氧核糖核酸(double-stranded DNA)组成的。不管遗传物质是DNA还是RNA,病毒都对宿主细胞的复制装置进行了‘劫持’,迫使其复制病毒自己的遗传物质,最终复制出的病毒体扩散并感染其他细胞。

很多有机物的聚合酶,包括DNA病毒,具有‘杯形右手’(cupped right hand)结构,其原子构型就像一个手掌、四指和拇指 。“在用DNA作为遗传物质的有机物中,右手的‘手掌’内有一种特殊的螺旋结构,那也是大多数酶作用发生的地方。这个‘高保真’的螺旋结构是识别核苷酸和复制RNA和DNA的地方”贝尔说,“不过,RNA病毒的聚合酶并没有这种螺旋结构。相反,‘杯形手’结构内有一种至今还未弄清楚功能的D序列(motif D)环形结构。”

为了解开D序列功能的秘密,贝尔和同事们研究了小儿麻痹症病毒(一种RNA病毒,和其它感染人体的RNA病毒类似 )的菌株。他们用核磁共振光谱法(nuclear magnetic resonance spectroscopy),即一种通过检测原子的物理和化学性质来决定有机化合物组成结构的方法,发现了D序列在功能上等同于其他病毒聚合酶的螺旋结构。“以前D序列被认为根本没有作用或仅为手掌握拳结构提供了一定的支持作用”贝尔说,“但是我们发现它其实跟识别核苷酸、确保新RNA链的精确复制以尽可能减少复制错误有关。”

贝尔解释道他和同事们对小儿麻痹症菌株的D序列功能的发现可以应用到许多其它的RNA病毒上,如一般的感冒病毒上。此外,在逆转录病毒中的D序列也可能具有类似的功能,即如艾滋病病毒,病毒被复制通过逆转录酶从RNA基因组产生DNA 。“在逆转录酶病毒中的D序列是否发挥同等重要的作用还需要进一步研究”贝尔说。

贝尔和论文的其他合作者们希望D序列能为研究疫苗提供一个新方向。“现在D序列已经被确认为是确保遗传物质准确复制机制的一部分了,这个知识可能被用于生产更安全和高效的疫苗”贝尔说。他解释说疫苗是经过弱化处理的或是无害的病毒样本,让人体免疫系统在接种后知道病毒‘长什么样’。免疫系统知道病毒的样子后,就能在接触到天然有害的这些病毒时识别和抵抗其病原体。

不过值得注意的是, 使用种植疫苗的方法时,一个弱化后的疫苗形态的病毒可能在接触一个新的群体后发生演变,最终恢复到原来有害的天然状态。“理想情况下,每一个进入人体细胞的病毒疫苗复制品都是原来从实验室里生产的无害样本”贝尔说,“所以通过对D序列的微调,使原本就很精确地复制机制更加精确,或许能减少病毒疫苗突变及其进化的可能性。”贝尔补充说这项研究可能为一些还未能开发出疫苗的RNA病毒提供一种新的疫苗设计方式。

除了贝尔,参与这项研究的其他科学家包括宾州州立大学化学系的Xiaorong Yang、David Lum和Jesse L. Welch、生物化学和分子生物系的Eric D. Smidansky、Kenneth R. Maksimchuk、Jamie J. Arnold和Craig E. Cameron。

这项研究的部分经费由国家卫生研究院提供。

 

本文作者:卡特里娜·沃思

 

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