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免疫抑制将加速糖尿病患者的伤口愈合

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15 June 2015

图中蓝色标识染色质,染色质是聚缩的DNA 结构,在细胞内,染色质重组形成染色体。PAD4酶通过放松DNA及其结合蛋白组蛋白之间的联系来达到聚缩染色质的效果。图中桃红色标识的是PAD4对组蛋白的修饰,这一修饰促进两种结构的形成,一是帮助杀死细菌的NETs网状结构,该结构由一种抗击细菌感染的白细胞—嗜中性粒细胞组成;二是松散的球状血凝块结构。  图片来源: 王彦明教授实验室,宾夕法尼亚州立大学。(图片发表于Journal of Cell Biology杂志。)
图中蓝色标识染色质,染色质是聚缩的DNA 结构,在细胞内,染色质重组形成染色体。PAD4酶通过放松DNA及其结合蛋白组蛋白之间的联系来达到聚缩染色质的效果。图中桃红色标识的是PAD4对组蛋白的修饰,这一修饰促进两种结构的形成,一是帮助杀死细菌的NETs网状结构,该结构由一种抗击细菌感染的白细胞—嗜中性粒细胞组成;二是松散的球状血凝块结构。 图片来源: 王彦明教授实验室,宾夕法尼亚州立大学。(图片发表于Journal of Cell Biology杂志。)

来自美国哈佛大学,波士顿儿童医院和宾夕法尼亚州立大学科学家的最新研究发现,伤口发生感染时,被激活的免疫系统在抗击感染的同时,也会减慢伤口的愈合速度。研究者们发现,在患有糖尿病的小鼠模型中,抑制嗜中性粒细胞形成胞外染色质网(Neutrophil Extracellular Traps,NETs)可以加速伤口的愈合。这种胞外染色质网-NETs的主要作用是捕获并杀死细菌。此项研究将于2015年6月15日发表在Nature Medicine杂志上。

来自宾夕法尼亚州立大学生物化学系的王彦明教授说,“在抗击细菌感染的过程中,嗜中性粒细胞形成的NETs会引起附带的伤害,减慢伤口的愈合”。

NETs的主要功能是降低伤口感染的风险,与此同时,这种结构也会形成一种有毒性的网络,对健康细胞造成损伤,不利于伤口的组织修复。在糖尿病患者中,这个问题尤其严重。糖尿病患者免疫系统中的嗜中性粒细胞会产生比普通人更多的NETs结构,由此引起的伤口愈合障碍是一型和二型糖尿病患者需要面对的共同问题。

为了研究糖尿病患者体内的NETs结构是如何产生的,研究人员们提取了一型和二型糖尿病患者体内的嗜中性粒细胞进行研究。研究发现,这些嗜中性粒细胞内的PAD4酶含量是健康细胞中的四倍,正是这些PAD4酶催化产生了NETs。更多的研究表明,如果正常人类或小鼠摄入过量的葡萄糖(模拟糖尿病患者的血糖水平),也会引起更多的NETs形成。

与健康小鼠相比,此项研究中的糖尿病小鼠产生了更多的NETs,伤口愈合速度也更慢。而当研究人员对蛋白质精氨酸脱胺酶4(PAD4)缺失的小鼠进行研究时发现,这类小鼠的伤口愈合速度非常快。 “在高PAD4酶的环境下,糖尿病患者体内的嗜中性粒细胞更易形成NETs结构;在糖尿病小鼠模型中,如果缺失了PAD4酶的活性,NETs的形成被阻断,伤口的愈合速度从而加快,”王彦明教授说,“但在临床上,是否能够通过抑制PAD4酶的活性加速伤口的愈合还有待进一步探索。”

Denisa Wagner教授是此项研究的通信作者,她同时是波士顿儿童医院的高级研究员和哈佛大学儿科医学院的Edwin Cohn荣誉教授。“NETs会让患者易发生炎症、心脏病、和深静脉血栓,这些症状在糖尿病患者身上非常明显,”Denisa Wagner教授说,“任何引起炎症的伤害都会引发NETs,尤其是当涉及到表皮修复时,NETs会阻碍修复的进行。”

当人体表皮出现伤口或破损时,人体内会有一系列复杂的细胞和蛋白应答并转移到伤口处阻止出血,同时通过引发炎症来抗击感染并修复伤口。嗜中性粒细胞是这一系列反应的重要组成部分,它们会破坏并吞噬细菌,释放自身染色体(DNA和相关蛋白的复合体)到胞外空间,在伤口处形成NETs。

为了研究破坏NETs结构是否能达到与抑制NETs形成类似的促修复效果,该研究团队用DNaseI酶处理实验小鼠。DNaseI是一种能够打断DNA链的酶,因此可以用来破坏NETs。三天后,DNaseI处理过的糖尿病小鼠的伤口面积比未处理小鼠缩小了20%,说明DNaseI可能通过NETs降解来加速了伤口的愈合。

“在抗生素还没有被发现之前,NETs抗击细菌感染的功能可能会显得尤为重要,因为那时感染还是人类健康的一大威胁,”王教授说,“但如今,人类的寿命显著增长,NETs在慢性病中的作用将有更重要的意义。通过控制PAD4酶的表达和NETs的形成,我们将减轻糖尿病,关节炎和心脏病对人类的危害。”

除了王彦明教授和Denisa Wagner教授,该研究团队的人员还包括波士顿儿童医院和哈佛医学院的研究人员Siu Ling Wong, Melanie Demers和Kimberly Martinod;波士顿儿童医院的Maureen Gallant;和哈佛医学院Joslin糖尿病中心的Allison B. Goldfine以及C.Ronald Kahn。

此项研究的经费来自美国糖尿病协会(创新奖项7-13-IN-44),美国国立卫生研究院的三大机构:the National Hear Lung and Blood Institute(grant number R01HL02101),the National Cancer Institute (grant number R01HL136856), 和 the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases(grant number R01DK031036),以及由GlaxoSmithKline和免疫疾病协会提供的联合基金。

 

记者:[ Sam Sholtis ]

 

通信地址:

Yanming Wang(王彦明): yuw12@psu.edu@psu.edu, 814-441-7404

Barbara Kennedy (PIO):  science@psu.edu, 814-863-4682

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