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神经再生药物疗法开启治疗脑中风和老年痴呆症新途径

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15 October 2015

小分子处理后的人脑胶质细胞已转化为神经细胞,由 宾夕法尼亚州立大学陈功教授实验室提供。
小分子处理后的人脑胶质细胞已转化为神经细胞,由 宾夕法尼亚州立大学陈功教授实验室提供。
宾夕法尼亚州立大学神经生物学家陈功教授领导的团队在神经再生的药物疗法方面实现了历史性的新突破。千百万脑中风和老年痴呆症患者有望将来有一天会在家中边吃药边在大脑里再生神经元!这一天方夜谭式的神话正从陈功教授的实验室向前跨出了飞跃的第一步!

神经元是人类大脑的功能性单位,能够接收、整合和传递信息,指导机体内的组织器官对内外环境刺激做出适当的反应。神经元周围有广泛的胶质细胞,对神经元起到支持和保护作用,并对于维持神经系统稳态起到至关重要的作用。在脑损伤和脑疾病的情况下,神经元的病变和衰亡常常是不可逆转的。相反,胶质细胞由于保持了分裂的能力,会迅速对神经损伤做出反应,分裂繁殖并在病变区域形成一层护栏,以限制神经损伤的扩展。然而,当过多的胶质细胞占据损伤部位后,容易形成胶质疤痕,进而抑制神经元再生。胶质疤痕是修复大脑损伤的一个长期没有解决的难题。宾夕法尼亚州立大学生物系Verne M. Willaman 冠名主任教授陈功博士带领的研究团队在2013年底曾经发明了一种新技术,运用病毒颗粒在胶质细胞中表达NEUROD1蛋白将其诱导成为功能性神经元从而逆转胶质疤痕。但是,由于注射病毒颗粒需要颅脑外科手术来介导基因靶向治疗,其临床应用可能会受到一定限制。为了克服这一潜在的局限,陈功教授领导的研究团队现在又开发出了化学小分子鸡尾酒疗法,使用一组特定的小分子化合物来替代病毒颗粒,成功地将来源于人脑的胶质细胞直接转化为功能性神经元。由于小分子化合物能够被胃肠道吸收,在通过血脑屏障后有可能直达胶质细胞,此项小分子诱导的细胞转化技术有望开发成为口服药片,避免脑手术和病毒注射,因而具有更广泛的临床应用前景,为治疗中枢神经系统损伤和褪行性疾病开辟了新天地。“用小分子化合物实现脑内神经元再生将是大脑修复的一个重大突破,但我们的工作只是成功的第一步,要实现临床应用还有许多技术难关要解决”,陈功教授说。

为了寻找正确的化学配方,陈教授研究组的5名学生在博士生张磊的带领下测试了数百种条件,最终确定了一组特定的小分子化合物配方,可将体外培养的人脑来源的胶质细胞直接转化为神经细胞。他们发现,通过阶段性地加入不同种类的小分子化合物,培养的人源胶质细胞逐渐改变形态,由平铺的多边形转变为长梭形,并渐渐延伸出细长的突起与邻近的神经细胞相连接。除了形态变化外,这些化合物诱导的神经细胞还具有接受和传递信息的功能, 他们能够产生动作电位,并通过释放神经递质与周围的神经元进行通讯联系。此外,这些神经元能够在培养皿中存活超过5个月,甚至能够被移植到小鼠大脑内存活超过1个月。

小分子处理前的人脑胶质细胞形态,由宾夕法尼亚州 立大学陈功教授实验室提供。
小分子处理前的人脑胶质细胞形态,由宾夕法尼亚州 立大学陈功教授实验室提供。
运用小分子化合物将胶质细胞重塑成为神经元进行脑修复开启了再生医学的新篇章。“我们的梦想是,有一天,脑损伤或脑疾病的患者不再需要脑手术,而是只需每天口服药片,就能够在大脑内再生神经元并恢复正常的脑功能”,陈教授激动地说。 “小分子化合物疗法的发明帮助我们向这一伟大梦想迈出了成功的一大步!”陈教授补充道。虽然还有许多技术问题有待解决,例如药品配比,包装,通透血脑屏障,以及有效地进入胶质细胞等等,但是这项新技术具有广阔的临床应用前景,将来有望应用于治疗脑挫伤,脑中风,阿尔茨海默氏症,帕金森氏病,和许多其它神经系统疾病。

参加此项研 究的除了陈功教授(Gong Chen)和博士生张磊(Lei Zhang)之外,还有来自宾夕法尼亚州立大学的吴冈义教授(Gang-Yi Wu, 已加盟华南师范大学),殷久超 (Jiu-Chao Yin),  Hana Yeh,  马宁馨(Ning-Xin Ma),  Grace Lee,  陈翔云(Xiangyun Amy Chen),  和王彦明 (Yanming Wang); 以及来自艾莫里大学的 金鹏教授 (Peng Jin), 林莉(Li Lin), 和陈力 (Li Chen).

 

该研究受美国国家卫生研究院(NIH)和宾夕法尼亚州立大学干细胞基金资助

 

Gong Chen, gongchen@psu.edu, (+1) 814-865-2488

Barbara Kennedy, science@psu.edu, (+1) 814-863-4682

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