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治疗老年痴呆症新方法:减少大脑内过度抑制来增强记忆功能

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13 June 2014

一種新的藥物靶標,以對抗阿爾茨海默氏症已經發現了一個研究小組由陳功賓夕法尼亞州立大學,也有潛力發展為阿爾茨海默氏症的新型診斷工具。這項研究還表明,一個最終成功的治療可能是同時作用於多個靶藥物化合物的雞尾酒。此圖像顯示的γ-氨基丁酸(GABA)的反應性星形膠質細胞(綠色),在人腦中的與阿爾茨海默病的高濃度(紅色)的顯微圖。 來源:拱宸實驗室,賓州州立大學
一種新的藥物靶標,以對抗阿爾茨海默氏症已經發現了一個研究小組由陳功賓夕法尼亞州立大學,也有潛力發展為阿爾茨海默氏症的新型診斷工具。這項研究還表明,一個最終成功的治療可能是同時作用於多個靶藥物化合物的雞尾酒。此圖像顯示的γ-氨基丁酸(GABA)的反應性星形膠質細胞(綠色),在人腦中的與阿爾茨海默病的高濃度(紅色)的顯微圖。 來源:拱宸實驗室,賓州州立大學
日前,由宾夕法尼亚州立大学生物系Verne M. Willaman 冠名主任教授陈功博士带领的研究团队,发现了一种治疗老年痴呆症(阿尔茨海默氏症)的全新药物靶点。阿尔茨海默病是一种最常见的老年记忆缺失症,目前尚无有效的治疗措施。陈功教授的这一新发现,不仅为阿尔茨海默病患者的记忆改善带来了曙光,同时也可能为诊断阿尔茨海默病提供一个全新的分子标志物,因而具有重要的临床价值。这项新发现将发表在2014年6月13日的自然-通讯杂志上。

 

近年来多项用于治疗阿尔茨海默病新药的临床试验,相继宣告失败。这些由大型制药公司主导的临床试验的失败,激发了陈功教授开发新型药物的动机。“多年来,高达数十亿美元的投资用于评价药物对阿尔兹海默病的临床试验最后都未能通过测试,甚至有些还恶化了患者的症状,其原因可能有很多, 但最重要的可能是选错了药物靶点。”陈教授说。近年来失败的临床试验多以淀粉样蛋白作为靶向分子而设计药物。淀粉样蛋白在大脑中形成老年斑,毒杀大脑内神经细胞,现已成为诊断阿尔茨海默氏症的公认标准之一。然而从源头上减少淀粉样蛋白并不能有效地治疗老年痴呆症,需要新思路。“目前,我们实验室和国际上许多其他研究组的研究方向开始转向寻找新的药物靶点,开发诊断和治疗阿尔兹海默病的新方法”,陈功教授解释到。

 

“最近我们发现,在死于阿尔茨海默氏症的患者大脑中,有异常高浓度的一种抑制性神经递质,”陈教授说。他领导的研究小组发现,神经递质GABA(γ-氨基丁酸)在大脑海马齿状回的应激性星形胶质细胞里有大量聚集。海马齿状回是大脑的核心区域,是通往海马的门户,与大脑学习和记忆密切相关。在健康大脑中,正常星形胶质细胞具有支持神经元并连接大脑血管的功能。“我们的研究表明,阿尔茨海默氏症患者的应激性星形胶质细胞中有着高浓度的GABA,可能是一种新型的生物标志物。我们希望通过进一步的研究,使这一发现能成为阿尔茨海默病的新的诊断工具和进行针对性治疗的新靶点”,陈教授说。

 

陈功教授的博士后组员吴政博士开发了一种新的实验分析方法来评价正常小鼠和阿尔茨海默病转基因模型小鼠(AD 小鼠)大脑中神经递质浓度的差异。"我们对AD 小鼠的研究显示,海马内高浓度的GABA 与其学习记忆障碍有明确关联,"陈功教授说。他的实验室发现星形胶质细胞中高浓度的 GABA是通过其特有的GABA转运体进行释放,导致海马齿状回神经元受到过度的 GABA 抑制作用,从而不能像正常神经细胞一样发放动作电位。而神经细胞发放正常的动作电位,是学习记忆的重要基础。因此,星形胶质细胞特异性GABA转运体也是该研究中发现的新型药物靶点。

"更重要的是,我们通过抑制星形胶质细胞的 GABA 转运体,减少应激性星形胶质细胞的GABA 释放,从而降低AD小鼠脑内的GABA抑制,结果发现AD小鼠的记忆能力增强了。这个结果令我们非常兴奋和鼓舞,因为这或许可以解释为什么以往那些只针对淀粉样蛋白的药物临床试验都以失败而告终。一种可能的解释是,虽然这些药物可以有效地减少淀粉样蛋白的沉积,但淀粉样蛋白可能是阿尔茨海默氏症的诱因,却不一定是终极原因。其触发的一系列下游信号通路的改变,如我们发现的过度GABA 抑制,并不能通过简单的降低淀粉样蛋白而改善。我们认为减少老年痴呆症患者大脑海马内的过度抑制,可能会是一种新型疗法。最终的成功治疗老年痴呆症的方案可能是一种同时作用于几个靶点的鸡尾酒疗法",陈教授总结说。

除了陈功教授,该研究团队还包括来自宾夕法尼亚州立大学的博士后吴政,博士研究生郭梓园和来自埃默里大学的Marla Gearing.


[ Barbara K. Kennedy, 陈功, 吴政 ]

CONTACTS  (联系人)

Gong Chen (陈功): gongchen@psu.edu, (+1) 814 865 2488
Barbara Kennedy (PIO):  science@psu.edu, (+1) 814 863 4682

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